El biólogo e investigador del CSIC, que fue pionero en el uso de la tecnología CRISPR en España, publica su libro «¿Por qué mi hijo tiene una enfermedad rara?»
25 oct 2023 . Actualizado a las 10:19 h.Lluís Montoliu (Barcelona, 1963) aprendió la base de la genética preguntándose cómo funcionan algunos genes del maíz, para después pasar a los ratones y así poder extrapolarlo a los humanos. Se percató de una mutación genética presente en algunos de los roedores que les hacía perder su pigmentación. Se tornaban totalmente blancos, albinos. Y al mismo tiempo, estudió cómo con añadirles una copia correcta del gen afectado podía devolverles su color. «No menos sorprendente fue descubrir que la falta de ese mismo gen también podía afectar a las personas», provocando no solo la pigmentación corporal, sino un déficit visual.
La lista de cargos y acreditaciones de Montoliu demuestra su experiencia en el marco de las enfermedades raras, y en especial, del albinismo, condición que ha estudiado en profundidad. Es doctor en Biología, investigador científico del CSIC y vicedirector del Centro Nacional de Biotecnología (CNB), así como investigador y miembro del Comité de Dirección del Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBER-ER), del Instituto de Salud Carlos III. En la actualidad, también es Presidente de la Sociedad Europea de Investigación en Células Pigmentarias (Espcr) y Presidente de la Asociación para la Investigación Responsable e Innovación en Edición Genética (Arrige), entre otras entidades.
El curriculum continúa, pues durante su carrera, ha sido pionero en la introducción, uso y diseminación de la tecnología CRISP de edición genética en España. Herramientas que se consideran revolucionarias. En su laboratorio, se dedica a investigar temas básicos así como aplicados, en especial, los modelos animales para el estudio de enfermedades raras, como el albinismo. Acaba de publicar su último libro, ¿Por qué mi hijo tiene una enfermedad rara?, en el que trata de dar respuesta a todas esas preguntas que siempre recibe de las familias.
—¿Qué es una enfermedad rara, mejor llamada poco frecuente?
—Las enfermedades raras solo tienen en común que cada una de ellas afecta a pocas personas. A una de cada 2.000 personas que nacen. Pero este número es algo arbitrario que hemos definido en la Unión Europea. Si la enfermedad tiene esta característica, ya se puede considerar rara. Lo que ocurre es que no tenemos ni una ni dos, sino más de 6.000. Así que si multiplicamos esta cifra por todas las personas afectadas, resulta un número muy importante. En España, por ejemplo, esta cifra ronda los tres millones de personas. Por eso digo que no tiene nada de raro. Esto equivale a entre un 5 o 6 % de la población.
—Vaya, que ni raras, ni poco frecuentes.
—Claro, al menos de forma global porque afectan a muchas personas. De hecho, siempre digo que cuando una persona sale a la calle, 1 de cada 15 o 16 individuos con los que se cruce puede ser una persona con una enfermedad rara. Si estamos en una reunión con 50 personas, estoy seguro de que habrá una o más que tenga alguna. Naturalmente, cuando pensamos en una enfermedad rara, no todas son igual de graves, ni tienen manifestaciones tan evidentes. Es decir, alguien puede padecer una que se manifiesta por tener un nivel de colesterol elevado, y esto no se ve salvo que enseñe los análisis de sangre. Claro, es obvio que una persona con albinismo no se puede ocultar, pero es igual de rara que cualquier otra enfermedad, solo que algunas no se ven.
—¿El albinismo es una enfermedad o una condición genética?
—Es una condición, pero lo explico. Una persona con albinismo es una persona que, esencialmente, tiene una discapacidad visual severa. De hecho, en Europa y en España se les reconoce una ceguera legal, lo que significa que tienen una agudeza visual inferior al 10 %. Y eso es lo primario, aunque no se vea. Por el contrario, lo que se percibe es la falta de pigmentación, que es secundario. Fíjate, hay 22 tipos de albinismo, y no todos ellos cursan con una pérdida de pigmentación. Hay uno que se llama albinismo ocular, en el cual las personas manifiestan un nivel de pigmentación relativamente normal o incluso indistinguible de otra persona, pero tienen una deficiencia visual. Es una condición congénita, porque se tiene desde el nacimiento. Ahora bien, hay alteraciones patológicas, como por ejemplo una distrofia muscular, en la cual el paciente va perdiendo, de forma paulatina, la movilidad de los músculos hasta que afecta a estructuras más importantes como el diafragma o el corazón. Entonces, eso sí es una enfermedad.
—Pero el albinismo sí se incluye en las enfermedades raras, ¿dónde está el problema?
—El problema es que tenemos que llamar a todas estas patologías de alguna manera y, después, agruparlas. Epidemiológicamente, es decir, si atendemos a su frecuencia de aparición, son enfermedades raras y, de hecho, así es como la administración las trata. Yo trabajo en el Centro de Investigación Biomédica en Enfermedades Raras y también incluye el albinismo aunque no sea una enfermedad. Es más un problema semántico, de cómo las llamamos, a cómo realmente se manifiestan. Aquí hay que ser muy sensibles, porque hay patologías muy graves que pueden cursar con alteraciones del habla, del movimiento o en el desarrollo mental. Está claro que esa persona está sufriendo y es una persona que todos calificarían como enfermos.
—La carga genética es la causa más habitual de las enfermedades raras. En el libro dices que la configuración genética concreta de cada uno, junto a la interacción con el entorno, hacen crecer o disminuir la probabilidad de padecer una. ¿Qué peso tienen los condicionantes ambientales?
—De esto vamos aprendiendo constantemente. Dos personas que tengan una misma predisposición a desarrollar una enfermedad, no necesariamente la van a desarrollar por igual. Quizás una, sabedora de que es portadora de esa mutación, puede intervenir, cambiar su dieta y su estilo de vida de tal manera que puede retrasar e incluso evitar su manifestación. También puede suceder lo contrario. Si sabes que puedes desarrollar un tumor por predisposición genética, pero además bebes alcohol, comes mal, eres sedentario o fumas, es probable que lo actives y aceleres su aparición. La genética te predispone a ello y a veces de una forma muy importante. Por ejemplo, sabemos que una persona que tenga mutado el gen MG1R será pelirroja y no habrá nada que hacer. En cualquier caso, la genética influye de una forma muy importante pero el ambiente acaba de modular. Esto es algo que todavía no acabamos de entender.
Es más, en el libro cuento que en Estados Unidos se han empezado a secuenciar el genoma de personas sanas que, aparentemente, no tienen enfermedad. En algunas, se han encontrado mutaciones que de haberlo sabido con anterioridad habríamos dicho que ese sujeto estaba muerto o en peligro de muerte. En cambio, están vivas. Esto significa que todavía nos queda mucho por entender: por qué esa persona tiene una predisposición genética que suele asociarse al desarrollo de enfermedad y cómo su combinación genética ha conseguido superar o bloquear el efecto negativo que tenía esa mutación. Este hecho nos obliga a pensar que no debemos investigar los genes causantes de las mutaciones de las enfermedades, sino el resto de genes.
—La combinación de todos esos genes, ¿no?
—Así es. Tenemos 20.000 genes y es la combinación que nos ha tocado en la ruleta genética lo que nos va a acabar posicionando con mayor o menor probabilidad de desarrollar una enfermedad. En este sentido, uno de los mensajes más importantes que siempre aprovecho para transmitir a las familias es que nadie es culpable. La pregunta fundamental es: ¿Por qué mi hijo tiene una enfermedad rara?, ¿qué he hecho o he dejado de hacer?, ¿somos culpables? Aquí nadie lo es.
—En el libro señalas que «todos somos mutantes».
—Así es. Por eso digo que nadie es culpable, porque todos somos portadores de mutaciones. Pero para la inmensa mayoría de genes siempre tenemos dos copias: la que heredamos de nuestro padre y la de nuestra madre. Y en gran parte de las ocasiones, iremos bien si alguna de las dos funciona correctamente. Solamente en el caso de que una persona herede ambos genes incorrectos, será cuando coinciden dos copias anómalas y entonces pueda establecerse esa enfermedad. Pero esto a priori no se sabe.
—¿Habría que prevenir?
—Cada vez tenemos a nuestra disposición más sistemas de diagnóstico que, sobre todo, si hay una sospecha en la familia, pueden resultar útiles. Si tenemos un primo, un hermano o un abuelo que haya sido diagnosticado de una enfermedad con base genética, podemos sospechar que nosotros hayamos heredado, al menos, una de las copias anómalas y que nuestra pareja pueda tener otra. En previsión de que esto pueda suceder, nos acercamos al médico de familia quien nos recomendará y derivará a la unidad genética correspondiente para que nos hagan un estudio, un diagnóstico y, lo más importante, un consejo genético. Ahí nos dirán las posibilidades que tenemos, junto a nuestra pareja, de que nuestro hijo nazca o no con esa mutación. En función de lo que nos digan, habría diferentes soluciones. Una disponible en nuestro país, que es líder en biología reproductiva, es lo que se llama diagnóstico genético preimplantacional.
—¿Qué es?
—Sucede cuando una pareja acude a una clínica de fertilidad y dona sus óvulos y esperma para que el centro proceda a hacer la fecundación in vitro del embrión. Los embriones se pueden dividir un número determinado de veces, de tal manera que podemos biopsiar cada embrión y preguntar, sobre cada uno, los que son portadores de la mutación y los que no. Aquellos que no lo sean, son los que finalmente se implantan en el útero de la mujer para ser gestados y que no se desarrolle esa enfermedad.
—¿Hasta qué nivel de parentesco podemos extender la sospecha? No es lo mismo un hermano que un tío abuelo.
—Cualquiera. Puede ser un bisabuelo o un tío segundo. La sospecha parte de si estamos vinculados por sangre con esa persona, si estamos en la línea del árbol genealógico. Entonces, tendremos la posibilidad de haber recibido esa mutación. Evidentemente, será más probable que tengamos esa mutación si hablamos de nuestro hermano. Si es un abuelo, tendremos un 25 %, si es nuestro bisabuelo, un 12,5 %. Las probabilidades van cambiando en función de la cercanía, del parentesco que tengamos. Pero si es un tercer primo y existe la posibilidad, hay que afrontarla. De hecho, es la manera en la que aparecen muchas enfermedades raras. Es algo que yo sé muy bien porque cuando tenemos un caso de albinismo y hablo con las familias, me dicen que no hubo antecedentes. Pero a la que empiezan a preguntar, alguien de la familia dice que había un tía de cabello muy claro, que no veía muy bien y a la que nadie hacía caso. De repente te das cuenta de que hubo una persona, generaciones atrás, y desde entonces, esa mutación se ha transmitido de padres a hijos de forma silenciosa.
—Entiendo, por lo que dice, que una persona con una enfermedad rara no siempre se la transmite a su hijo.
—Exacto, pero con matices. La mayor parte de mutaciones son recesivas. Esto quiere decir que para que tú la manifiestes, las dos copias del gen que heredas deben ser anómalas. Las dos tienen que dejar de funcionar. Eso es lo que se llama una mutación recesiva. Si solo tienes una, no tienes la enfermedad porque la copia correcta te ayuda a solucionar el problema. Ahora bien, otras enfermedades son las de herencia dominante y, afortunadamente, son las menos frecuentes. El propio término, “dominante”, ya nos está diciendo que, a veces, con una sola copia vamos a manifestar esa enfermedad.
—¿Podría dar algún ejemplo?
—Sí. Ocurre en algunas de las neurodegenerativas, como la enfermedad de Huntington, que es grave y tiene un pronóstico fatal. En este caso, con una copia del gen es más que suficiente.
—En España, y en la Unión Europea, una enfermedad rara debe afectar a 5 personas de cada 10.000 nacimientos, mientras que en Estados Unidos se definen como aquellas que padecen menos de 200.000 ciudadanos, y en Japón se contabilizan si afectan a menos de 1 de cada 50.000. ¿Por qué hay tanta disparidad?
—Porque es algo arbitrario. Pero este no es el único problema, sino también cómo las contabilizamos. Por ejemplo, existen 22 tipos de albinismo. Y en función de cómo consideres la enfermedad, escogerás el registro de 22 o de 1. Ese es otro de los motivos por lo cual hay esta diversidad de opiniones.
—Insiste en la importancia que tiene un diagnóstico en la edad pediátrica, ¿qué les permite?
—Lo importante para poder atacar y controlar estas enfermedades es saber a qué te estás enfrentando. Primero debes saber la causa, el origen del problema, para ponerle solución. Por eso el diagnóstico es fundamental. En ocasiones, no te lleva a una cura, pero sabes que en caso de que aparezca, una terapia concreta servirá para un gen específico y no para otros. Por lo tanto, saber dónde tienes la mutación puede ser relevante para poder participar en un ensayo clínico. Además, a los investigadores nos ayuda mucho a correlacionar mutación y síntomas.
—¿Cuántos genes puede compartir un español con alguien de Rusia, por poner un ejemplo?
—Cualquier persona del planeta, esté en Rusia, Australia o Nueva Zelanda, dos a dos, comparten un 99,9 % de su genoma. Solamente nos diferenciamos en un 0,1 %. Esto es relativamente poco, a pesar de que si tenemos en cuenta que son 3.000.000.000 de pares de letras los que forman nuestro genoma, un 0,1 % equivale a unas tres millones de letras. Es decir, tú y yo nos diferenciamos por unos 3.000.000 millones de letras. En realidad, son un poquito más. Estas distinciones no son a nivel grupal, sino individual. De ese 0,1 %, un 85 % son variaciones individuales, mientras que el porcentaje restante son grupales. Por ejemplo, tú eres tan distinta o igual a una persona de Rusia, que a una de Badajoz. La intuición nos llevaría a pensar que nos parecemos más a la de Badajoz, pero en realidad, no es así.
—Pues fíjese si no se ha aprovechado la historia de ese discurso.
—Sí, sobre todo si tiene que ver con la pigmentación. Cuando una persona tiene la piel clara y otra oscura, se podría pensar que somos extraordinariamente distintos. De hecho, como dice, este argumento se ha utilizado para generar situaciones de injusticia, discriminación o racismo. Sin embargo, cuando estudias la genética te das cuenta de que apenas necesitas uno, dos o tres genes para oscurecer la piel, y uno o dos para clarificarla. Dos sujetos con tonos de piel diferente son tan parecidos como podrían ser dos de piel oscura o dos de piel clara.
—¿Qué tienen de cierto los test de genética de fácil acceso? En una rápida búsqueda en Internet siempre salen relacionados con la salud.
—Sí, los test bajo demanda. Lo importante que debemos reconocer es lo que esperamos encontrar con ellos. Son pruebas que podemos considerar recreativas, que sirven para entretenerse, para echarse unas risas y para decir: «Tengo un 2 % de ADN neandertal». Ahora bien, nunca debemos tomárnoslos como unos test que diagnostiquen genéticamente la presencia o la ausencia de una enfermedad. Esto lo recalcan en la letra pequeña que nadie se lee, claro. Pero es algo serio. En España, el uso de estas pruebas con dicho fin está prohibido por la sencilla razón de que el que puede encargar un test genético tiene que ser un profesional sanitario. No solo esto, sino que quien debe recibir los resultados tiene que ser el mismo profesional, para explicarte cuál es el resultado. No podemos dejar al albur el hecho de que a alguien le llegue un documento con tres páginas y, a partir de ahí, empiece a pensar que va a desarrollar un cáncer de mama. El problema surge cuando queremos darle a estos test una importancia que ni tienen, ni pretenden tener.
—Las herramientas CRISPR se postulan como las grandes favoritas.
—Sí, son la gran esperanza para todas las patologías de base genética. Son una herramienta que no solo nos permite sustituir una secuencia incorrecta por su correspondiente correcta, sino que también nos permiten inactivar un gen que está anómalamente activo y al revés, reactivar un gen que está anómalamente silenciado. De hecho ya tenemos diferentes enfermedades, entre ellas las raras, que están progresando. Una de ellas es la transtiretina o amiloidosis por transferencia congénita. Su causa es una sobreexpresión del gen TTR, y lo que hacen las herramientas CRISPR es inactivarlo, y al hacerlo, controlamos la enfermedad. Esto se ha aprobado originalmente en ratones, luego en primates no humanos y finalmente en personas. En los tres casos se ha visto que reduce la cantidad de esta proteína codificada por este gen. Es un tratamiento que, si se completan los ensayos clínicos y todo va bien, recibirá la aprobación de las agencias reguladoras y podrá llevarse a cabo.
—¿El futuro se dibuja en ese camino?
—Nuestra esperanza es que esto no afecte solo a esta enfermedad, sino a miles de ellas. De hecho, el compromiso que tenemos como CIBER de Enfermedades Raras, dentro del Consorcio Internacional de Investigación de Enfermedades Raras, es doble. Por un lado, desarrollar por lo menos mil terapias para otras tantas patologías y, lo que es más importante, obtener el diagnóstico genético de cualquier persona con sospecha de una enfermedad rara en menos de un año. Ambas cuestiones son un reto considerable. En España, el tiempo promedio que tardamos en poder obtener un diagnóstico genético de una enfermedad rara es alrededor de cinco años. Esto quiere decir que hay personas que lo reciben en apenas semanas y otras personas que tardan de ocho o diez años.
